Врачи показали, что вакцина от туберкулеза усиливает общий иммунитет детей
Исследователи из Детского научно-исследовательского института Мердока показали, что вакцина БЦЖ против туберкулеза обладает иммуностимулирующим эффектом, который длится более 14 месяцев после введения вакцины. Статья опубликована в журнале Science Advances.
Тренированный иммунитет описывает способность врожденных иммунных клеток развивать гетерологичную память в ответ на определенные экзогенные воздействия. Это явление опосредует, по крайней мере частично, благотворное нецелевое действие вакцины БЦЖ. Используя модель тренированного иммунитета in vitro, мы показываем, что воздействие БЦЖ вызывает стойкие изменения активных модификаций гистонов, метилирования ДНК, транскрипции и модификации РНК аденозин-инозин в моноцитах человека.
Профилируя метилирование ДНК циркулирующих моноцитов у младенцев в клиническом исследовании MIS BAIR, мы идентифицируем сигнатуру метилирования ДНК, связанную с БЦЖ, которая сохранялась более 12 месяцев после неонатальной вакцинации БЦЖ. Гены, связанные с этой эпигенетической сигнатурой, участвуют в путях вирусного ответа, что согласуется с сообщениями о нецелевой защите от вирусных инфекций у новорожденных. взрослые, и пожилые люди.
Наши результаты показывают, что нецелевые эффекты БЦЖ у детей раннего возраста сопровождаются эпигенетическим ремоделированием циркулирующих моноцитов, которое длится более 1 года.
В рандомизированное контролируемое исследование включили 130 младенцев из Мельбурнского исследования. Одна из групп получила вакцину БЦЖ в течение 10 дней после рождения. Через 14 месяцев после вакцинации ученые обнаружили, что активность генов в моноцитах вакцинированных детей сильно отличается от контрольной группы.
Моноциты — подтип иммунных клеток, которые после созревания становятся резидентными макрофагами, то есть приобретают специализацию и оседают в конкретной ткани или органе. Нецелевые эффекты вакцины БЦЖ впервые были выявлены в Африке, где у вакцинированных детей наблюдалось значительное снижение смертности. Согласно концепции тренированного иммунитета, вакцина БЦЖ повышает способность иммунитета бороться с любыми инфекциями, а не только с туберкулезом, именно за счет репрограммирования генов моноцитов.
Ранее иммуностимуляция после вакцинации БЦЖ изучалась только у взрослых и лишь спустя 1-3 месяца после вакцинации. Результаты, полученные у взрослых, не всегда применимы к детям, а именно они чаще всего получают вакцину. Авторы работы впервые показали, как вакцина БЦЖ может оказывать долгосрочное воздействие на иммунную систему младенцев, а также получили еще одно доказательство корректности концепции тренированного иммунитета.
Следующим шагом исследователей будет изучение того, какое влияние этот ранний тренированный иммунитет оказывает на организм в дальнейшем, в том числе и во взрослой жизни.
Исследовательская группа сотрудничала с учеными из Университета Радбауд в Нидерландах Международного консорциума тренированного иммунитета (INTRIM), Мельбурнского университета, Института медицинских исследований Уолтера и Элизы Холл и Боннского университета в Германии.
Neonatal BCG vaccination is associated with a long-term DNA methylation signature in circulating monocytes
Trained immunity describes the capacity of innate immune cells to develop heterologous memory in response to certain exogenous exposures. This phenomenon mediates, at least in part, the beneficial off-target effects of the BCG vaccine. Using an in vitro model of trained immunity, we show that BCG exposure induces a persistent change in active histone modifications, DNA methylation, transcription, and adenosine-to-inosine RNA modification in human monocytes. By profiling DNA methylation of circulating monocytes from infants in the MIS BAIR clinical trial, we identify a BCG-associated DNA methylation signature that persisted more than 12 months after neonatal BCG vaccination. Genes associated with this epigenetic signature are involved in viral response pathways, consistent with the reported off-target protection against viral infections in neonates, adults, and the elderly. Our findings indicate that the off-target effects of BCG in infants are accompanied by epigenetic remodeling of circulating monocytes that lasts more than 1 year.
Fig. 1. Epigenetic and transcriptional remodeling of monocytes induced by BCG vaccine in vitro.
(A) In vitro experimental setup for epigenomic interrogation of induction of TRIM with two strains of the BCG vaccine: BCG Denmark (blue line) and BCG Bulgaria (green line) and tolerance with LPS (red line). (B) Macrophages derived from BCG-exposed monocytes produce higher levels of TNF and IL-6 on restimulation with LPS on day 6 relative to naïve macrophages, while those exposed to LPS show reduced levels. (C) A total of 5830 protein-coding genes were differentially expressed in the in vitro model, with 88% related to monocyte-to-macrophage differentiation and 12% (700 genes) affected by BCG exposure. (D) A total of 10,392 H3K27ac marked regions were dynamic, with 11% affected by BCG exposure. (E) A total of 17,293 DMRs were identified, containing 130,000 CpG sites. (F) Volcano plots showing differential expression between BCG Denmark– and BCG Bulgaria–exposed monocytes at 4 hours, 1 day, and 6 days after exposure. A total of 26 genes were differentially expressed across these time points, indicating a strong concordance between the transcriptional response to the two BCG vaccine strains.
Рекомендуем статью к прочтению:
БЦЖ, мурамилпептиды, тренированный иммунитет (часть I): взаимосвязи в свете пандемии COVID-19
Авторы: О.В. Калюжин, Т.М. Андронова, А.В. Караулов
Издание: «Терапевтический архив», № 12, стр. 19–24
DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2020.12.200464
Аннотация: Давно известно, что вакцина на основе аттенуированного штамма Mycobacterium bovis (Bacillus Calmette–Guérin; БЦЖ) обеспечивает неспецифическую защиту от многих немикобактериальных инфекций, что в последнее десятилетие обсуждается через призму концепции тренированного иммунитета.
В рамках этой концепции стойкое повышение сопротивляемости разнообразным патогенам, возникающее после перенесенной инфекции или воздействия некоторых микробных агентов, связывают с эпигенетическим репрограммированием клеток врожденного иммунитета и их костномозговых предшественников. Пандемия COVID-19 сфокусировала внимание ученых и практикующих врачей на БЦЖ, как индукторе «тренированного иммунитета». В ряде эпидемиологических исследований выявлена негативная связь между охватом населения БЦЖ-иммунизацией и бременем SARS-CoV-2-инфекции.
Стартовала целая серия независимых клинических исследований эффективности этой вакцины в неспецифической профилактике COVID-19 в разных странах. Недавно доказана ключевая роль цитозольных рецепторов NOD2 в БЦЖ-индуцированном «тренированном иммунитете». Это актуализирует поиск действенных иммуноактивных препаратов для предотвращения респираторных инфекций в условиях пандемии среди низкомолекулярных фрагментов пептидогликана клеточной стенки бактерий – мурамилпептидов (МП) – как агонистов NOD2. В обзоре освещены доказанные и предполагаемые взаимосвязи БЦЖ, МП, NOD2 и тренированного иммунитета в свете пандемии COVID-19.
Анализ представленных данных свидетельствует о перспективности доклинических и клинических исследований МП как средств неспецифической профилактики SARS-CoV-2-инфекции и/или других респираторных инфекций в группах риска в период пандемии.
В первую очередь это относится к глюкозаминилмурамилдипептиду, разрешенному к клиническому применению в России и ряде постсоветских стран для комплексного лечения и профилактики острых и рецидивирующих респираторных инфекций.
Ключевые слова: мурамилпептиды, бцж, глюкозаминил мурамилдипептид, тренированный иммунитет, nod2, covid-19, sars-cov-2, респираторные инфекции, неспецифическая профилактика, ликопид
Политика конфиденциальности и условия обработки персональных данных
НАВЕРХ
