Клинико-иммунологическая эффективность и целесообразность использования иммунотропной терапии при герпетической инфекции у детей

Дата публикации: 08.08.2016

1076

Авторы:
Н.В. Колесникова (Кубанская государственная медицинская академия)
Т.М. Андронова (АО "Пептек", Институт биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова)
Издание: Педиатрия №2 «Эффективная фармакотерапия» стр. 24–28
Год: 2016

Аннотация: Основой профилактических и терапевтических стратегий борьбы с герпесвирусной инфекцией является улучшение локального врожденного и адаптивного иммунитета слизистых оболочек. Именно поэтому одним из значимых подходов к оптимизации базисной терапии считается использование иммуномодуляторов направленного действия, способствующих повышению функциональной активности фагоцитов как основной популяции клеток врожденного иммунитета. В качестве таковых перспективными признаны агонисты их рецепторов в виде синтетических и природных минимальных биологически активных фрагментов (МБАФ) патоген-ассоциированных молекул, в частности, единственный зарегистрированный в России лекарственный препарат синтетического МБАФ глюкозаминилмурамилдипептид — иммуномодулятор Ликопид®.

В статье проанализированы результаты клинико-лабораторных наблюдений, посвященных использованию Ликопида при герпесвирусных инфекциях у детей (респираторно-герпетическое инфицирование, осложненные формы острых респираторных вирусных инфекций, перинатальная герпесвирусная инфекция, упорно-рецидивирующий орофациальный герпес, вирус Эпштейна – Барр, врожденная цитомегаловирусная инфекция). Полученные данные свидетельствуют о высокой клинико-иммунологической эффективности препарата и целесообразности его использования для потенцирования защитных сил организма в реализации иммунотропной стратегии борьбы с герпетическими инфекциями у детей.

Ключевые слова: врожденный иммунитет, герпесвирусная инфекция, глюкозаминилмурамилдипептид, иммуномодулирующая терапия

«Клинико-иммунологическая эффективность и целесообразность использования иммунотропной терапии при герпетической инфекции у детей»

Разработка новых стратегий борьбы с герпетической инфекцией – одна из приоритетных задач современного мирового медицинского сообщества. При этом основой ряда профилактических и терапевтических стратегий борьбы с вирусом простого герпеса (ВПГ) является улучшение локального врожденного и адаптивного антигерпетического иммунитета слизистых оболочек [1].

В этом отношении клинический и диагностический интерес представляют исследования инфицирования вирусами семейства Herpesviridae [цитомегаловирус (ЦМВ), ВПГ], отличающимися различными механизмами ускользания от иммунного надзора [2], широким распространением и высокой частотой передачи от матери ребенку [3, 4].

Врожденный иммунитет играет существенную роль в патогенезе ВПГ-инфекции, являясь первой линией обороны от антигенов вируса за счет гуморальных (система комплемента, цитокины, хемокины) и клеточных (фагоциты, NK-лимфоциты, гамма-дельта-T-клетки) факторов, обеспечивающих условия для реализации адаптивного противовирусного иммунитета [5, 6]. При этом цитокины оказывают противовирусный эффект либо непосредственно через рецепторы, либо опосредованно через иммунотропные эффекты других структур врожденного иммунитета.

В ряде клинических и экспериментальных исследований продемонстрирована эффективность цитокиновой (интерфероновой) терапии в отношении герпетической инфекции как эффективного средства для подавления вирусной инфекции и распространения ВПГ 1-го типа [7].

Кроме того, фагоцитирующие клетки врожденного иммунитета оказывают антигерпетическое действие. Так, в первые часы после заражения активируются функции макрофагов (фагоцитарная, цитотоксическая, секреторная и антигенпрезентирующая) [8], тогда как нейтрофилы играют ключевую роль в рекрутировании Т- и B-лимфоцитов и контроле вирусной репликации при ВПГ 1-го и 2-го типов некоторых слизистых оболочек [9].

Исходя из сказанного, одним из перспективных подходов к оптимизации базисной терапии герпесвирусных инфекций считается включение в нее иммуномодуляторов направленного действия, способствующих усилению функциональной активности фагоцитов как основной популяции клеток врожденного иммунитета. Перспективными корректорами дефектов функциональной активности клеток врожденного иммунитета (нейтрофильных гранулоцитов, моноцитарно-макрофагальных клеток) признаны агонисты их рецепторов в виде синтетических и природных минимальных биологически активных фрагментов (МБАФ) патоген-ассоциированных молекул (РАМР). В частности, речь идет о единственном зарегистрированном в России в качестве лекарственного препарата синтетического МБАФ глюкозаминилмурамилдипептида (ГМДП) иммуномодуляторе Ликопиде [10].

ГМДП представляет собой МБАФ пептидогликана клеточной стенки всех известных бактерий [11]. Его основной точкой приложения являются фагоцитирующие клетки [12, 13], активация которых происходит при взаимодействии ГМДП и специфических внутриклеточно расположенных NOD2-рецепторов с последующим синтезом провоспалительных цитокинов [14]. Таким образом, основные механизмы действия ГМДП заключаются в увеличении экспрессии HLA-DR антигенов, усилении поглощения микроорганизмов и завершенности фагоцитарного акта за счет повышения уровня лизосомальных ферментов и образования активных форм кислорода, увеличении продукции провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 1-бета и 12, фактора некроза опухоли альфа, колониестимулирующего фактора), а также усилении цитотоксичности по отношению к вирус-инфицированным и опухолевым клеткам. Об эффективности Ликопида в терапии герпесвирусных инфекций у детей свидетельствуют накопленные к настоящему времени данные клинико-лабораторных наблюдений.

Показано, что комплексная терапия детей с респираторно-герпетическим инфицированием, включающая иммуномодулятор Ликопид®, интерферон (Виферон®) и индуктор интерферона (Циклоферон®), позволяет не только оптимизировать метаболизм лимфоцитов в условиях инфекционного стресса, получить достоверные доказательства клинической эффективности такого лечения, но и разработать дифференцированный подход к назначению указанных иммунотропных препаратов [15]. В частности, при неосложненных формах острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) на ранних сроках заболевания показано стартовое использование Виферона. У больных с нарушениями в неврологическом статусе, неоднократно получавших терапию Вифероном и переносящих неосложненные формы ОРВИ или ОРВИ с бронхитами, целесообразно применение Циклоферона. Больным детям, госпитализированным на поздних сроках от начала заболевания, переносящим осложненные формы ОРВИ (пневмонии), прошедшим повторные курсы антибиотикотерапии и предрасположенным к формированию вторичной бактериальной инфекции, показан иммуномодулятор Ликопид.

Следует также отметить, что включение в базисную терапию Ликопида, равно как Виферона и Циклоферона, обеспечивает «мягкую» нормализацию гормонального фона во всех группах пациентов с разным уровнем метаболической активности лимфоцитов [15]. При ОРВИ на фоне герпеса, осложненных пневмониями, отмечался положительный эффект при сочетанном использовании Ликопида и Циклоферона и в меньшей степени – при использовании Виферона. Это позволило сделать вывод, что при осложненном течении ОРВИ во избежание повторных бактериальных осложнений целесообразно применение Ликопида.

При поиске клинико-лабораторных критериев для дифференцированной терапии детей раннего возраста с перинатальной герпесвирусной инфекцией обоснована необходимость иммуномодулирующей терапии. При оценке иммунного статуса упациентов было выявлено увеличение относительного содержания клеток с маркерами активации (CD71, CD95) и концентрации интерферона (ИФН) гамма, а также снижение относительной доли лимфоцитов CD3+, CD4+, CD8+ и концентрации ИФН-альфа. Это позволило не только обосновать диспансерное наблюдение в течение первого года жизни за такими пациентами, но и определить дифференцированный подход к иммуномодулирующей терапии [16]. В частности, установлено, что использование Ликопида в составе базисной терапии стабилизирует преимущественно гуморальный иммунный ответ пациентов, тогда как его сочетание с Вифероном оказывает нормализующее действие на клеточно-опосредованный иммунитет (см. таблицу).

Таблица №1. Динамика иммунологических показателей у детей с перинатальными герпесвирусными инфекциями в зависимости от терапии (М ± m, p).

В основу дифференцированного подхода к иммунотерапии детей, инфицированных герпесвирусами и имеющих клинические признаки гипотрофии, лимфопролиферативного и катарального синдрома, легли лабораторные критерии лимфоцитов CD21+ (менее 15,81%) и концентрация IgG (менее 4,2 г/л) (рис. 1).

Рисунок 1. Алгоритм дифференциальной иммунокоррекции перинатальных герпесвирусных инфекций у детей раннего возраста.

Рисунок 2. Изменение состояния системы интерферонов у детей с ассоциированными респираторными и герпетическими вирусными инфекциями на фоне комбинированной интерфероно- и иммунотерапии.

Достоверную клинико-иммунологическую эффективность сочетанной терапии Ликопидом и рекомбинантным ИФН-альфа (Вифероном) у детей с ассоциированными респираторными и герпетическими вирусными инфекциями продемонстрировали результаты исследования, проведенного в 2014 г. [17]

Наряду с клинической эффективностью (сокращение частоты ОРВИ, увеличение длительности клинически благополучного периода, уменьшение количества детей с рецидивами ВПГ-инфекции) зафиксированы достоверные иммунотропные эффекты сочетанной базисной традиционной терапии с использованием иммуномодулятора Ликопида в виде нормализации уровня ИФН-альфа (рис. 2), а также числа активно фагоцитирующих нейтрофильных лейкоцитов, их поглотительной, переваривающей способности и усиления резервной NADPH-оксидазной активности нейтрофильных гранулоцитов (рис. 3).

Рисунок 3. Изменение функциональной активности нейтрофильный гранулоцитов у детей с ассоциированными респираторными и герпетическими вирусными инфекциями на фоне комбинированной интерфероно- и иммунотерапии (% от контроля).

По мнению авторов, включение в программу комбинированной интерфероно- и иммунотерапии иммуномодулирующей терапии Ликопидом при наличии преобладающего дефектного функционирования нейтрофильных гранулоцитов у детей с ассоциированными возвратными респираторными и различными герпетическими вирусными инфекциями имеет существенные преимущества, связанные с эффективной коррекцией выявленных нарушений в системе нейтрофильных гранулоцитов — важных клеточных факторов врожденного иммунитета, являющихся весомым компонентом клеточной иммунной реакции против вирусинфицированных клеток в ранней фазе вирусной инфекции [5].

Необходимо отметить, что выраженная клинико-иммунологическая эффективность последовательной терапии иммуномодулятором Ликопид® на фоне стандартной базисной терапии (Изопринозин, интерферонотерапия) подтверждена указанными исследователями и у взрослых пациентов, страдающих хроническим упорно-рецидивирующим орофациальным герпесом [18]. В публикациях приводятся данные об использовании Ликопида у детей с выявленной предрасположенностью к бактериальным инфекциям и инфицированных вирусом Эпштейна – Барр для предотвращения иммунологической дисфункции и негладкого течения периода реконвалесценции [19]. У пациентов, получавших иммунотропную терапию Ликопидом, отмечались купирование астеновегетативного синдрома (76,9%), достоверное снижение содержания атипичных мононуклеаров в крови (с 9,1±1,2% до1,0±0,5%), нормализация уровня содержания ИФН-гамма (снижение в 1,4 раза). При наблюдении в течение года за больными, получавшими Ликопид® в периоде ранней реконвалесценции, было установлено, что частота интеркуррентных заболеваний у них была в три раза ниже, чем в группе контроля.

Клинические эффекты комплексного этиотропного лечения, включающего иммуномодулятор Ликопид® в сочетании с иммунозаместительной терапией (Иммуновенин) у новорожденных и детей грудного возраста с инфекцией, вызванной ВПГ 1-го и 2-го типов, состоят в значимом сокращении длительности конъюгационной желтухи, везикулярной сыпи, лимфоаденита и частоты ОРВИ, увеличения размеров печени и гипотрофии [20]. Выявлены отчетливые иммуномодулирующие эффекты комплексной иммунотропной терапии, характеризующиеся достоверно более высоким содержанием относительного и абсолютного количества Т-лимфоцитов (CD3+, CD8+) и снижением относительного количества В-лимфоцитов (CD20+) через три месяца после окончания курса лечения [20].

Рисунок 4. Влияние Ликопид® на показатели системного иммунитета детей раннего возраста с острым ЦМВ-гепатитом (% от контроля).

Выявленная высокая фармакоэкономическая эффективность Ликопида в терапии вирусного гепатита у детей с врожденной ЦМВ-инфекцией основана на достоверных данных о сокращении длительности периода активности заболевания, длительности противовирусной терапии, быстром улучшении состояния, снижении потребности в применении глюкокортикоидных гормонов, сочетающихся с выраженным иммуномодулирующим действием иммуномодулятора (устранение глубоких дефектов продукции ИФН-гамма, восстановление фагоцитарной функции лейкоцитов, содержания цитотоксических CD8+ Т-лимфоцитов, а также В-клеток (CD19+) с нормализацией продукции ими сывороточного IgG (рис. 4) [21].

Таким образом, отечественный иммуномодулятор Ликопид®, представляющий собой активный фрагмент бактериальных клеточных стенок, ответственный за иммуностимулирующий эффект целых бактерий, является природным регулятором иммунитета, выработанным в процессе эволюции. Препарат характеризуется комплексным воздействием на иммунную систему организма, стимулирует функциональную активность фагоцитирующих клеток, усиливает пролиферацию Т- и В-лимфоцитов. Высокая клинико-иммунологическая эффективность Ликопида в составе комплексной терапии герпетических инфекций у детей обуславливает целесообразность его использования для потенцирования защитных сил организма в реализации иммунотропной стратегии борьбы с герпетическими инфекциями.

Литература:

Gebhardt B.M., Focher F., Eberle R. et al. Effect of combina- tions of antiviral drugs on herpes simplex encephalitis // Drug Des. Devel. Ther. 2009. Vol. 3. P. 289–294.
Mansur D.S., Kroon E.G., Nogueira M.L. et al. Lethal en- cephalitis in myeloid differentiation factor 88-deficient ith herpes simplex virus 1 // Am. J. Pathol.2005. Vol. 166. № 5. P. 1419–1426.
Анохин В.А., Бикмухамедов Д.А. Вирус простого герпеса и онкологические заболевания // Инфекционные болезни. 2004. Т. 2. № 2. С. 59–63.
Исаков В.А., Архипова В.И., Исаков Д.В. Герпесвирусные инфекции человека. Руководство для врачей. СПб., 2006.
Chan T., Barra N.G., Lee A.J., Ashkar A.A. Innate and adaptive immunity against herpes simplex virus type 2 in the al mucosa // J. Reprod. Immunol. 2011. Vol. 88. № 2. 210–218.
Kim M., Osborne N.R., Zeng W. et al. Herpes simplex virus antigens directly activate NK cells via TLR2, thus facilitating their presentation to CD4 T lymphocytes // J.Immunol. 2012. Vol.188. № 9. P.4158–4170.
Mikloska Z., Cunningham A.L. Alpha and gamma interferons inhibit herpes simplex virus type 1 infection and spread in epidermal cells after axonal transmission //. Virol. 2001. Vol. 75. № 23. P.11821–11826.
Ellermann-Eriksen S. Macrophages and cytokines in the early defence against herpes simplex virus // Virol. J.2005. Vol.2. № 59.
Molesworth-Kenyon S.J., Popham N., Milam A. et al. Resident corneal cells communicate with neutrophils leading to the production of IP-10 during the primary inflammatory response to HSV-1 infection // Int. J.Inflam. 2012.
Пинегин Б.В., Андронова Т.М., Карсонова М.А. Препараты мурамилдипептидного ряда – иммунотропные лекарственные средства нового поколения // Юбилейный сборник научных статей «Ликопид в комплексной программе иммунодефицитных состояний». М., 2005. С. 19–36.
Несмеянов В.А. Глюкозаминилмурамилпептиды: на пути к пониманию молекулярного механизма биологической активности // Int. J. Immunorehabilitation. 1998. № 10. P.19–29.
Хаитов Р.М. Главная мишень иммуномодулирующего действия ГМДП (Ликопида) // Иммунология. 1994. Т.15. № 2. С. 48–50.
Колесникова Н.В., Нестерова И.В., Чудилова Г.А., Пинегин Б.В. Иммуномодулирующие эффекты Ликопида при экспериментальной депрессии нейтрофильных гранулоцитов // Иммунология. 1999. Т. 20. № 6. С. 60–61.
Meshcheryakova E., Makarov E., Philpott D. et al. Evidence for correlation between the intensities of adjuvant effects and NOD2 activation by monomeric, dimeric and lipophylic derivatives of N-acetylglucosaminyl-N-acetylmuramyl peptides // Vaccine. 2007. Vol.25. № 23. P.4515–4520.
Иванова В.В., Говорова Л.В., Вершинина Е.Н. Влияние иммуномодулирующей терапии на метаболический ответ лимфоцитов у больных ОРВИ на фоне герпетического инфицирования // Детские инфекции. 2006. Т.5.№ 2. С. 6–11.
Иванова В.В., Иванова М.В., Левина А.С. и др. Современные принципы диагностики и лечения перинатальных герпесвирусных инфекций // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2008. Т. 53. № 1. С. 10–18.
Нестерова И.В., Ковалева С.В., Клещенко Е.И. и др. Новые подходы к проведению интерфероно- и иммуномодулирующей терапии у иммунокомпрометированных детей с возвратными острыми респираторными вирусными инфекциями, ассоциированными с герпесвирусными инфекциями // Лечащий врач. 2014. № 4. С. 107–111.
Нестерова И.В., Ковалева С.В., Ломтатидзе Л.В., Кокова Л.Н. Интерферон альфа-2 в комплексной иммунотерапии хронического упорно-рецидивирующего орофациального герпеса // Лечащий врач. 2011. № 4. С. 22–24.
Родионова О.В., Александрова Н.В., Букина А.А., Железникова Г.Ф. Принципы применения иммуномодулирующей терапии с использованием препарата «Ликопид» у детей после перенесенного инфекционного мононуклеоза // Иммунология. 2003. Т. 24. № 4. С. 233–237.
Кравченко Л.В. Оптимизация терапии герпетической инфекции 1-го и 2-го типов у грудных детей // Педиатрия. Журнал им. Н.Г. Сперанского. 2012. Т. 91. № 1. С. 57–62.
Соболева Н.Г., Шаповалова Т.И., Осипова И.Г. Результаты двойного слепого рандомизированного исследования клинической эффективности Ликопида в комплексном лечении цитомегаловирусного гепатита у детей //Педиатрия. Журнал им. Н.Г. Сперанского. 2009. Т. 87.№ 2. С. 100–103.