Отечественный иммуномодулятор Ликопид® в комплексном лечении и профилактике инфекционных осложнений в хирургической практике

Вестник Российской академии медицинских наук

Отечественный иммуномодулятор Ликопид® в комплексном лечении и профилактике инфекционных осложнений в хирургической практике

Л.И. Винницкий, К.А. Бунятян, Б.В. Пинегин, Е.В. Миронова, Л.И. Швец, А.А. Бояков, Е.В. Инвияева, Т.М. Андронова, Р.М. Хаитов

Научный центр хирургии РАМН, ГНЦ — Институт иммунологии Минздрава РФ, Москва

Поиск и идентификация активного компонента, ответственного за стимуляцию иммунитета, положили начало фундаментальным исследованиям, приведшим к открытию нового класса иммуномодуляторов — мурамилпептидов, гликопептидов клеточной стенки бактерий. Минимальной структурой, практически полностью воспроизводящей иммуностимулирующий эффект микобактерий, оказался N-ацетил-L-аланин-D-изоглутамин (мурамилдипептид — МДП), открытый французским исследователем Э. Ледерером.

При изучении противоопухолевого препарата бластолизина, представляющего собой гидролизат клеточной стенки Lactobacillus, в Институте биоорганической химии был выделен другой активный компонент — N-ацетилглюкозаминил-N-ацетилмурамил-L-аланил-D-изоглутамин (ГМДП). Его структура отличается от МДП наличием N-ацетилоглюкозамина, присоединенного к N-ацетилмурамовой кислоте. ГМДП представляет собой общий повторяющийся фрагмент пептидогликана клеточной стенки всех известных бактерий. В.Т. Иванов и Т.М. Андронова 110] разработали оригинальную методику синтеза ГМДП, состоящую из прямой конденсации синтетического дипептида L-аланид-D-изоглутамина с дисахаридом N-ацетилмурамилом, выделенным из клеточной стенки М. lysodeiclicus. Препарат получил фармакопейное название "Ликопид".

Препарат обладает способностью воздействовать практически на все популяции клеток иммунной системы (макрофаги, Т- и В-лимфоциты), что, вероятно, связано с наличием у них специфических внутриклеточных рецепторов [12, 14]. У клеток моноцитарно-макрофагальной системы Ликопид® усиливает экспрессию HLA-DR-aнтигeнов, поглощение микроорганизмов, повышает ферментативную активность, продукцию активных форм кислорода и, следовательно, микробицидную активность JS, 9, 11, 12|. Происходит также стимуляция секреторной активности макрофагов, проявляющаяся усилением синтеза цитокинов — фактора некроза опухоли (ФНО) и интерлейкина-1 (ИЛ-1) [5, 6]. Эти цитокины являются одними из главных активаторов фагоцитарной системы иммунитета, вследствие чего усиливается противоинфекционная резистентность макроорганизма. Это было показано в экспериментах на животных, получавших различные дозы Ликопида и затем зараженных смертельными дозами патогенных микроорганизмов [10]. Отмечено также усиление синтеза антител к ряду антигенов под влиянием препарата [2, 4].

Таблица 1. Летальность и гнойно-септические послеоперационные осложнения у больных, получавших Ликопид® дня профилактики

Важным свойством Ликопида является его способность стимулировать синтез и шеддинг с клеток рецепторов к ФНО и ИЛ-1, являющихся антагонистами этих воспалительных цитокинов. Более того, предварительное введение Ликопида резко подавляет синтез воспалительных цитокинов у мышей при последующем введении липополисахарида, Значимость представленных данных заключается в обосновании возможности применения Ликопида не только как стимулятора противоинфекционного иммунитета, но и как иммуномодулятора, снижающего при определенных дозировках интенсивность воспалительного процесса за счет блокады действия медиаторов воспаления. Другим важным свойством Ликопида является его способность стимулировать лейкопоэз. Ликопид® способен также активировать противоопухолевый иммунитет [I, 7]. Это связано с индукцией цитотоксических свойств у лимфоцитов и клеток моноцитарно-макрофагального ряда, вследствие чего повышается их способность убивать опухолевые клетки in vivo и in vitro. Ликопид® не оказывает эмбриотоксического, мутагенного и тератогенного действия, не обладает острой или кумулятивной токсичностью.

Клинический опыт использования Ликопида включает около 600 больных с различными формами вторичной иммунной недостаточности. Ликопид® применяли для лечения и профилактики послеоперационных гнойно-септических осложнений, лечения хронических неспецифических заболеваний легких. Клинические испытания Ликопида проводили под руководством Института иммунологии Минздрава РФ в соответствии с правилами GCP (Good Clinical Practice). При этом использовали рандомизированный двойной слепой контроль. В процессе испытаний побочных эффектов препарата не выявлено ни у одного из больных. В то же время положительный клинический эффект наблюдали практически при всех патологиях, что в большинстве случаев сопровождалось существенным улучшением показателей иммунного статуса.

Хороший клинический эффект выявлен при применении Ликопида в комплексном лечении гнойно-септических осложнений. Обследованы больные с различными заболеваниями желудочно-кишечного тракта, в основном больные раком толстой кишки, которым было показано оперативное вмешательство. У больных выявлены такие осложнения основного заболевания, как анемия, кахексия и др. Эти пациенты имели больший, чем обычно, риск развития послеоперационных осложнений. Для профилактики Ликопид® применяли в дозах 1, 2 и 3 мг в течение 10 дней перед операцией. С лечебной целью препарат назначали в тех же дозах при развитии у больных гнойно-септических осложнений после операции.

Как в случае профилактики, так и при лечении Ликопид® снижал частоту развития послеоперационных гнойно-септических осложнений (табл. I и 2). Препарат оказывал положительное влияние на гематологические параметры крови (увеличение общего числа лейкоцитов, прежде всего нейтрофилов) и на функцию печени (уменьшение в крови уровней мочевины, билирубина, креатинина). У больных, получавших Ликопид, по сравнению с больными, получавшими плацебо, наблюдали статистически значимое увеличение как спонтанной, так и индуцированной хемилюминесценции, а также числа Т-лимфоцитов, Т-хелперов и натуральных киллеров [9].

Таблица 2. Летальность и гнойно-септические осложнения у больных, получавших Ликопид® для лечения

Ликопид® использовали также для лечения гнойных осложнений после операций на магистральных и коронарных артериях. Препарат применяли в дозе 0,125 мг каждый день внутримышечно в течение 10 дней. Комплексная терапия с применением Ликопида позволила существенно снизить частоту таких осложнений, как парапротезные свищи, медиастениты, трофические и воспалительные явления в области сосудистых протезов. Время ликвидации этих осложнений значительно сокращалось, все раны заживали вторичным натяжением. Динамика иммунологических показателей свидетельствует об эффективности препарата (табл.3).

Больные с хроническими неспецифическими заболеваниями легких получали Ликопид® в течение 10 дней в дозах 1, 10 и 30 мг. Эффективными оказались дозы 1 и 10 мг: у больных наблюдали существенное улучшение практически всех клинических и клинико-иммунологических параметров. Особенно демонстративным было статистически значимое удлинение периода ремиссии (табл. 4). При вялотекущих, часто рецидивирующих воспалительных процессах в бронхолегочной системе, плохо поддающихся антибактериальной терапии, наиболее целесообразно применение суточной дозы Ликопида 10 мг, при хронических заболеваниях легких в фазе обострения и нестойкой ремиссии показано применение Ликопида в суточной дозе 1 мг.

Таблица 3. Показатели иммунограммы у больных с гнойно-септическими осложнениями после операций на магистральных и коронарных артериях до и после курса терапии Ликопидом

Примечание. Здесь и в табл. 5: ФАН — функциональная активность нейтрофилоп, ФЧ — фагоцитарное число; здесь и в табл. 4 и 5 звездочка — р < 0,05.

Анализ параметров иммунного статуса у больных, леченных Ликопидом, показал, что при данной патологии препарат ведет себя как истинный иммуномодулятор. Особенно хорошо это видно на модели люминолзависимой хемилюминесценции, при повышенных или пониженных показателях которой наблюдалось соответственно снижение или повышение параметров иммунного статуса [8]. Снижение повышенных показателей хемилюминесценции можно рассматривать как положительный эффект Ликопида. Известно, что активные формы кислорода, образующиеся в фагоцитах, могут играть не только защитную роль как микробоцидные факторы, но и отрицательную роль — как цитотоксические агенты, оказывающие деструктивное воздействие на эпителиальные клетки бронхов (13].

Таблица 4. Показатели иммунограммы у больных с гнойно-септическими осложнениями после операции на легких и трахее до и после курса терапии Ликопидом

При операционных осложнениях после торакальных операций, таких, как нагноение послеоперационной раны вокруг трахеостомы, гнойные трахеобронхиты, бронхопневмонии, ограниченные эмпиемы, назначение Ликопида в дозе 0,125 мг внутримышечно в течение 10 дней давало положительный клинический эффект. У этих больных происходило быстрое очищение, ран от гнойно-некротических масс, уменьшались отечность и болезненность. Нами отмечено ускорение репаративных процессов. Значительное снижение количества мокроты и улучшение ее характера сопровождались нормализацией сна, аппетита, резко уменьшалась выраженность болевого синдрома. Показатели иммунограммы подтверждают эффективность препарата (табл. 5).

Таблица 5. Оценка клинического эффекта Ликопида по продолжительности ремиссии (7 мес. и более) у больных с хроническими неспецифическими заболеваниями легких

Мы считаем, что Ликопид® найдет широкое применение не только в лечении острых и хронических инфекционно-воспалительных процессов. Вероятно, большие перспективы у этого препарата и при лечении и профилактике злокачественных новообразований. Последние работы ряда зарубежных исследователей показывают, что препараты из группы МДП обладают выраженной способностью стимулировать цитотоксические свойства макрофагов в отношении опухолевых клеток. Мы полагаем, что препарат имеет большие перспективы и при лечении аутоиммунных заболеваний. Основанием для такого оптимизма являются данные о способности Ликопида стимулировать синтез антагонистов воспалительных цитокинов, а также результаты клинических испытаний, проведенных у больных псориазом, который относится к типичным аутоиммунным заболеваниям.

Таким образом, Ликопид® должен быть включен в комплексную схему профилактики и лечения гнойно-воспалительных осложнений у больных в хирургической клинике.

Литература

1.            Иванов В.Т. Вопр. мел. химии. — Т.ЗО, №2. — С. 21 — 31.
2.            Малько В.М., Скворцов В.Ю., Мастернак Т.Б. и др. // Иммунология. — 1938. — №6. — С. 34—37.
3.            Малько В.М., Скворцов В. 10., Мастернак Т.Б. и др. // Там же.— №7. — С. 38—41.
4.            Малько В.М., Скворцов В. 10., Мастернак Т.Б. и др. // Там же. -1989. - №2. - С. 23-26.
5.            Пименов А.А., Фукс Б.Б., Рахмилович А.Л. и др. // Бюл. экспср. биол. — 1987. — №1. — С. 497—499.
6.            Пименов А.А., Фукс Б.Б., Деев В.В. и др. // Вопр. мед. химии. -1990. - Т. 36, №3. - С. 58-60
7.            Ростовцева Л.И., Андронова Т.М., Маннова В.П. и др. // Биоорганическая химия — 1981. — Т 7. — С. 1843—1858.
8.            Сетдикова Н.X., Борисова А.М., Андронова Т.М. и др. //Иммунология. — 1995. — №3. — С. 50—61.
9.            Хаитов Р. М., Пинегин Б.В., Андропова Т. М. и др. // Там же. -1994. - 1994. - №2. - С. 47-50.
10.          Andronova Т.М., Ivanov V. Т. // Sov. mod. Rev. D. Immunology. - 1991/ - Vol. 4. - P. 1-63.
11.          Baltisky K.P., Umansky P.K., Tarakhovsky A.M. et al. // Im. J. Imnuinopharnuicol. — 1989. — Vol. 11. — P. 429—431
12.          Nesmeyanov K A. Kyadttkov S. K. Komoleva R. £. ct a! // Biomed. Sei. - 1990. - Vol. 1. - p. 151-155.
13.          Sibille Y., Reynolds H. Y. H Amer. Rev. resp. Dis. — 1990 - Vol.141. P. 471-501.
14.          Sumaroka M., K. Litvinov 1. S., Kharkov 3. V. et al // F₽BS Lett. —1991. - Vol. 295. - P. 48-54.