Глюкозаминилмурамилдипептид в терапии и профилактике инфекционных заболеваний

Дата публикации: 12.09.2020

1044

Название: Глюкозаминилмурамилдипептид в терапии и профилактике инфекционных заболеваний
Авторы: С.В. Гурьянова, Р.М. Хаитов
Издание: «Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение», том 9, № 3, стр.79–87
Год: 2020

Аннотация: Инфекционные заболевания и их распространение выдвигают требование актуализации иммунопрофилактики и иммунотерапии с целью повышения резервов иммунной системы для формирования адекватной реакции на патоген. Многочисленные исследования клиницистов и представителей фундаментальной науки посвящены поиску эффективного решения этой задачи. Примером успешного использования научных достижений в терапии и профилактике инфекционных заболеваний является применение глюкозаминил мурамилдипептида (ГМДП), специфически активирующего NOD2-рецепторы, ответственные за реализацию врожденного и приобретенного иммунитета.

В обзоре приведены примеры комплексного применения в отечественной практической медицине препарата Ликопид® на основе ГМДП для лечения инфекционных заболеваний. Освещаются основные схемы иммунопрофилактики и иммунотерапии заболеваний бактериальной и вирусной этиологии с помощью мурамилдипептида в разных возрастных группах. Особое внимание уделено возможности использования ГМДП для профилактики вирусных инфекций.

Ключевые слова: инфекционные заболевания, глюкозаминил мурамилдипептид, иммунотерапия, иммунопрофилактика, врожденный иммунитет, ликопид

Глюкозаминилмурамилдипептид в терапии и профилактике инфекционных заболеваний

Гурьянова С.В., Хаитов Р.М.
Глюкозаминилмурамилдипептид в терапии и профилактике инфекционных заболеваний //
Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение.
2020, Т. 9, № 3. С. 79-86.
https://doi.org/10.33029/2305-3496-2020-9-3-79-86

Несмотря на значительные успехи современной медицины, инфекционные заболевания по-прежнему остаются глобальной проблемой, для решения которой требуется пересмотреть существующие подходы иммунотерапии и иммунопрофилактики. На разработку и внедрение новых противовирусных лекарственных средств, антибиотиков и вакцин требуется значительное время, поэтому актуальной становится разработка способов неспецифической активации иммунной системы организма.

В норме иммунная система в состоянии справиться с умеренным количеством возбудителей инфекций [1], однако перенесенные заболевания, химиопрепараты, неблагоприятные условия внешней среды и стрессовые воздействия ослабляют иммунитет, лишают человека естественной защиты. Восстановить иммунную систему, мобилизовать организм для адекватного противодействия внедрившимся патогенам - одна из задач иммунопрофилактики [2]. При этом наиболее эффективным является использование агонистов рецепторов врожденного иммунитета, в частности мурамилпептидов, поддерживающих иммунный гомеостаз человека с момента его рождения.

Мурамилпептиды впервые были идентифицированы в 1970-е гг. как минимальные фрагменты клеточных стенок микобактерий, ответственные за проявление биологической активности вакцины БЦЖ [3] и полного адъюванта Фрейнда [4]. Вакцина БЦЖ создана на основе ослабленного штамма микобактерии бычьего типа Mycobacterium bovis, выведенного Кальметом и Гереном в 1913 г. и до сих пор использующегося для профилактики туберкулеза. В течение многих десятилетий применения вакцины БЦЖ было замечено существенное уменьшение среди вакцинированных не только количества заболеваний туберкулезом, но и острыми респираторными заболеваниями вирусной этиологии [5], включая респираторно-синцитиальный вирус (RSV), вирус гриппа A и простого герпеса типа 2 (HSV2) [6, 7]. Оказалось, что минимальный компонент вакцины БЦЖ, ответственный за проявление ее активности - мурамилдипептид (МДП), является фрагментом клеточной стенки не только M. bovis, но и всех известных бактерий, как грамположительных, так и грамотрицательных [8]. Было установлено, что МДП активизирует врожденный иммунитет через NOD2-рецепторы [9]; более того, именно активация NOD2-рецептора при вакцинации БЦЖ имеет определяющее значение при формировании иммунитета к туберкулезу и является связующим звеном между врожденным и приобретенным иммунитетом [10]. В экспериментальных моделях продемонстрировано стимулирование мурамилпептидом неспецифической устойчивости к бактериальной, вирусной, грибковой и паразитарной инфекциям [11]. При этом комбинированные с МДП схемы лечения увеличивали эффективность антиинфекционной терапии, уменьшая лекарственную нагрузку и сокращая сроки лечения. Несмотря на большое количество исследований, высокая пирогенная активность МДП, связанная как с прямым действием на центральную нервную систему, так и с индукцией выработки эндогенных пирогенов, послужила препятствием для его клинического использования и основанием для поиска структурных аналогов, лишенных нежелательных побочных эффектов.

В России с 1970 г. ведутся исследования по изучению производного МДП - глюкозаминилмурамилдипептида (ГМДП). ГМДП, как и МДП, является фрагментом клеточных стенок всех известных бактерий и в норме присутствует в организме человека в результате ферментативного расщепления комменсальной микрофлоры [12]. ГМДП активирует NOD2-рецепторы [13], так же, как и МДП, но имеет ряд преимуществ, в частности отсутствие пирогенного эффекта, более высокую иммуноадъювантную активность [14, 15], что и послужило основанием для разработки лекарственного средства на его основе - препарата Ликопид®.

Использование глюкозаминилмурамилдипептида в терапии инфекционных заболеваний у взрослых

Применение препарата Ликопид® для профилактики острых респираторных инфекций в виде монотерапии

Масштабное исследование влияния ГМДП на снижение сезонной заболеваемости работников коксохимического производства было предпринято в Нижнем Тагиле [16]. В клиническое исследование были включены 150 человек, имевших в предшествующий период более 4 эпизодов заболеваний верхних дыхательных путей в год. В 1-ю группу входили 100 человек, которые во время ремиссии 3 раза в день в течение 10 дней получали ГМДП 1 мг. 50 человек 2-й группы принимали плацебо. Лабораторные исследования, проводившиеся до начала исследования и через 12 дней после, показали достоверные изменения иммунологических показателей только в группе, принимавшей ГМДП: фагоцитарный индекс, соотношение субпопуляций лимфоцитов и уровень иммуноглобулинов приблизились к уровню здоровых людей. При этом в течение всего периода наблюдения, составившего 12 мес, у большинства участников, профилактически употреблявших ГМДП, не зарегистрировано ни одного случая острой респираторной инфекции (ОРИ) (табл. 1).

Таблица 1. Количество эпизодов острой респираторной инфекции через 1 год после использования Ликопида в виде монопрепарата

Особенности клинико-иммунологического действия ГМДП при заболеваниях ЛОР-органов исследовали на 60 пациентах в ФГБУ "ГНЦ "Институт иммунологии" ФМБА России [17]. Средний возраст пациентов составил 31,2 года (15-46 лет). Диагноз "хронический синусит" (ХС) был верифицирован у 20 пациентов, "хронический тонзиллит" (ХТ) - у 40 пациентов (токсико-аллергическая форма - у 16 и у 14 пациентов - простая форма ХТ). Сравнение клинико-иммунологических показателей проводили в 2 группах: исследования и практически здоровых доноров. 10 из 40 пациентов с ХТ были 2-й группой сравнения, в которой не проводили иммунотерапию ГМДП, а лечение ограничивалось промыванием лакун миндалин в течение 21 дня 1% раствором диоксидина. Остальные 50 пациентов на протяжении 10 дней 2 раза в сутки получали по 2 мг ГМДП в качестве монотерапии. Клинико-лабораторные исследования проводили до начала исследования и через 5 дней после приема ГМДП. Анализ влияния ГМДП на общее состояние пациентов проводили в конце периода наблюдения - через 12 мес. Улучшение отметили 91% человек, из них у 31% в 2 раза снизилась частота развития ОРИ. В течение всего периода наблюдения у этих пациентов не зарегистрировано ни одного случая ангины, отмечено исчезновение казеозных пробок, а также гиперемии и отечности небных дужек. В группе сравнения у 10 пациентов с ХТ, не получавших монотерапию ГМДП, состояние не изменилось. Исследователи отметили, что использование ГМДП у 3 пациентов, перенесших оперативное вмешательство на гайморовых пазухах, способствовало двукратному ускорению заживления раневых поверхностей. Результаты лабораторного исследования пациентов с ХТ при монотерапии ГМДП показали улучшение основных показателей как гуморального, так и клеточного иммунитета.

Профилактическое сублингвальное применение ГМДП в дозе 1 мг приводило к элиминации условно-патогенной микрофлоры, уменьшению представленности в составе микробиоты Clostridium spp., Porphyromonas gingivalis и Candida albicans, а также нормализации микробиоценоза ротовой полости [18].

Применение глюкозаминилмурамилдипептида в составе комплексной терапии

Среди патологии верхних дыхательных путей воспалительные заболевания носа и придаточных пазух занимают ведущее место. Переходу болезни в хронический процесс способствует иммунная недостаточность, отражением которой является снижение значений основных иммунологических показателей, а также уровня субстанции Р, являющейся медиатором болевого раздражения и воспалительного процесса. Исследование влияния ГМДП в составе комплексной терапии 148 пациентов (возраста от 16 до 78 лет) с риносинуситом без болевого симптома выявило достоверное улучшение по клиническим признакам и лабораторным показателям. Назначение амоксициллина+клавуланата внутрь, Ликопид® по 2 мг 3 раза/сут в течение 10 дней сублингвально, мометазона фуроата, ксилометазолина местно (в полость носа) привела к увеличению функциональной активности фагоцитов, повышению синтеза специфических антител, усилению пролиферации Т- и В-лимфоцитов, нормализации цитокинового баланса и уровня субстанции Р [19].

Эффективность и безопасность препарата Ликопид® в лечении туберкулеза подтверждена многочисленными исследованиями. Первые клинические испытания прошли в ФГБУ "ГНЦ "Институт иммунологии" ФМБА России [20]. В двойное слепое плацебо-контролируемое исследование были включены 66 человек в возрасте от 21 года до 60 лет с вновь выявленными (за 6 мес до включения у 83% пациентов) распространенными формами туберкулеза легких. Пациенты получали ГМДП по 1 таблетке Ликопид® (10 мг) или 1 таблетку плацебо 1 раз в сутки в течение 10 дней в составе этиотропной химиотерапии (изониазид с рифампицином, пиразиномидом, стрептомицином и этамбутолом, антибиотики широкого спектра действия).

У принимавших Ликопид® пациентов через 3 мес этиотропной терапии прекращение бактериовыделения составило 80% в сравнении с 66,5% - в группе принимавших плацебо. У основной группы больных частота закрытия полостей распада также была достоверно больше (40%), чем в группе плацебо (13,5%) (табл. 2). Было выявлено более быстрое исчезновение симптомов интоксикации (через 2-3 нед), уменьшение отхождения количества гнойной мокроты (на 5-7-й день лечения) у получавших ГМДП. У больных из группы плацебо исчезновение симптомов интоксикации произошло через 6-8 нед, а уменьшение отхождения количества гнойной мокроты на 22-25-й день лечения.

Таблица 2. Клиническая эффективность назначения глюкозаминилмурамилдипептида в группах через 3 мес этиотропной терапии туберкулеза

Клинический эффект от назначения ГМДП на фоне этиотропной терапии сопровождался улучшением параметров иммунного статуса. В основной группе отмечено достоверно значимое увеличение фагоцитарного индекса нейтрофилов (р<0,05) и моноцитов (р<0,01), что указывало на возросшую поглотительную активность фагоцитов, повышение их внутриклеточной бактерицидности (р<0,1). В группе плацебо активность фагоцитарного звена не изменилась. Кроме того, у пациентов этой группы отмечено снижение абсолютного содержания клеток CD4+ (р<0,05) и CD8+ (р<0,1), тогда как в основной группе наблюдали тенденцию к увеличению их количества.

Сходные данные были получены при назначении препарата Ликопид® у 32 пациентов с фиброзно-кавернозным туберкулезом легких [21].

Анализ течения изолированного плеврита туберкулезной этиологии и сочетанной формы туберкулеза легких с туберкулезным плевритом у 52 больных, которым назначали препарат Ликопид® на фоне комплексной противотуберкулезной химиотерапии, выявил более эффективное купирование клинических, рентгенологических, ультразвуковых и лабораторных признаков туберкулезного воспаления по сравнению с 52 больными с той же патологией в группе контроля [22].

Ликопид® назначали по 10 мг 1 раз в сутки в течение 6-7 дней, с 1-2 повторениями курса через 14 дней. Прекращение экссудации в плевральную полость при сочетанной форме произошло у 90,6% больных, принимавших Ликопид®, и у 63,3% - в группе сравнения. При изолированном туберкулезном плеврите прекращение экссудации в плевральную полость наблюдалось у 95,0% пациентов, принимавших Ликопид®, и у 77,3% в группе сравнения.

Целесообразность включения ГМДП в комплексную терапию не только туберкулеза, но, в частности, и урогенитального хламидиоза обоснована многолетним опытом наблюдения 107 женщин в возрасте от 16 до 45 лет с подтвержденным серологическими методами диагнозом хламидийной инфекции (в виде моноинфекции) с предшествующими неэффективными курсами антибактериальной терапии [23]. У подавляющего количества пациенток (80,4%) определяли нарушения фагоцитарного звена иммунитета, у части (34,6%) женщин иммунологические дисфункции отмечали в Т-клеточном звене: тенденция к снижению общего количества Т-лимфоцитов, Т-хелперов, иммунорегуляторного индекса. В этой группе пациенток применяли Ликопид® в дозировке 1 мг сублингвально 2 раза в день в течение 10 дней в комплексе с антибактериальными препаратами. Через 3 мес после завершения курса лечения проводили окончательную оценку эффективности такой схемы терапии методом иммуноферментного анализа и полимеразной цепной реакции. В группе больных, получавших комбинированную схему терапии (антибактериальные препараты и Ликопид®) эффективность клинического и этиологического излечения составила 93,3% против 71,9% в группе сравнения, в которой у 28,1% женщин в указанные сроки лечения и наблюдения продолжал обнаруживаться возбудитель.

В рандомизированном исследовании, проведенном И.Б. Мелковой [24], включавшем 137 больных хламидиозом (103 женщины и 34 мужчины), 80,3% имели сочетание хламидийного конъюнктивита и урогенитального хламидиоза. Назначение системного препарата Ликопид® в комплексной терапии инфекции, вызванной Chlamidia trachomatis, повышало клиническую эффективность лечения, способствовало регрессу клинических проявлений в достоверно более короткие сроки, восстановлению нормальной реактивности слизистой урогенитального тракта, конъюнктивы и элиминации возбудителя у 100% пациентов. По результатам исследования был сделан вывод о том, что "Ликопид® стимулирует защитные механизмы системного иммунитета и потенцирует действие антибиотиков в элиминации возбудителя при сочетании хламидийного конъюнктивита и генитального хламидиоза, при этом достоверно сокращаются темпы регрессии клинических признаков хламидийной инфекции, восстанавливаются нормальная реактивность и секреторный иммунитет слизистой конъюнктивы глаза и урогенитального тракта" [24].

Использование ГМДП в дополнение к этиотропной терапии метронидазолом хронического трихомониаза способствовало троекратному увеличению эффективности терапии, причем Trichomonas vaginalis у этих пациентов не выявляли в течение всего периода наблюдения и наблюдали восстановление уровня IgG, количества В- и Т-лимфоцитов [25].

Использование глюкозаминилмурамилдипептида в педиатрической практике

Применение препарата Ликопид® в виде монотерапии

Препарат Ликопид® на протяжении нескольких десятилетий успешно используется в педиатрической практике у детей с рецидивирующими инфекциями дыхательных путей.

В исследовании А.В. Кирюхина и соавт. препарат Ликопид® назначали часто и длительно болеющим детям из закрытых детских коллективов Владимирской области [26]. 214 детей с частыми заболеваниями респираторного тракта (>4 раз в год) в фазе ремиссии получали курс препарата Ликопид в различной дозе в зависимости от возраста: 156 детей в возрасте от 1,5 до 6 лет - по 1 мг/сут в течение 10 дней (1-я группа), 58 детей в возрасте от 7 до 12 лет - по 2 мг/сут в течение 10 дней (2-я группа). Наблюдение в течение 1 года выявило снижение частоты случаев развития ОРИ в 2,24 раза в группе младших детей и в 2,34 раза - в группе старших детей по сравнению с практически неизменными средневзвешенными показателями заболеваемости и обращаемости детей в лечебно-профилактические учреждения Ленинского района г. Владимира, не получавших Ликопид® в исследуемый период (см. рисунок).

Количество эпизодов острой респираторной инфекции в младшей (1-я группа) и старшей (2-я группа) группах детей с рецидивирующими инфекциями дыхательных путей через 12 мес после лечения препаратом Ликопид®

Применение Ликопида в дозе 1 мг у 340 детей в возрасте от 2 до 10 лет с рецидивирующим бронхитом (>3 раз в год) и частыми ОРИ (5-6 раз в год), с неотягощенным аллергологическим анамнезом снижало частоту рецидивов инфекций дыхательных путей. Детям младшего возраста (от 2 до 6 лет) Ликопид® назначали натощак по 1 мг 1 раз в день в течение 10 дней каждого месяца (перерыв между приемами составлял 20 дней) в течение 6 мес. Детям старшей возрастной группы (от 7 до 10 лет) Ликопид® назначали в первые 10 дней первого месяца по 1 мг 2 раза в день, затем в течение 10 дней каждого из 5 последующих месяцев по 1 мг 1 раз в день. За время наблюдения в течение 2 лет половина наблюдавшихся детей не имели эпизодов заболеваний в 1-й год после терапии, у 10% положительный эффект сохранялся в течение 2-го года наблюдения [27].

В другом клиническом исследовании, включавшем 120 детей, из которых 64 проживали в экологически благоприятном районе (1-я группа), 56 - в экологически неблагоприятном (2-я группа), достоверно показано (р<0,05) снижение в катамнезе частоты случаев ОРИ как в 1-й (на 60%), так и во 2-й группе (на 52%) при назначении в течение 10 дней препарата Ликопид® по 1 мг/сут. Установлено, что после приема препарата Ликопид® у детей с экологически индуцированным иммунодефицитом повышается процент и абсолютное число СD3+-клеток, происходит рост активированных Т-лимфоцитов, увеличение СD2+-лимфоцитов (r=0,68) и достоверное снижение CD8+ клеток до уровня здоровых детей. Иммуномодулирующее действие Ликопида выражалось также активацией поглотительной способности нейтрофильных гранулоцитов и моноцитов [28].

Для сравнения 2 схем применения препарата Ликопид® у детей с рецидивирующими инфекциями дыхательных путей было сформировано 3 группы детей (по 30 детей в основных группах и 30 в группе сравнения) в возрасте от 2 до 15 лет с частотой ОРИ более 6 эпизодов в год и не менее 4 за последние полгода, с длительностью заболевания не менее 30 дней, не получавших иммуномодулирующей терапии в последние 6 мес [29]. Назначение препарата Ликопид 30 детям вне обострения в стандартных возрастных дозировках (по 1 мг/сутки курсом 10 дней; схема № 1) привело к снижению заболеваемости у 60% детей: у 10% детей, получавших Ликопид®, достигнута хорошая эффективность (снижение числа эпизодов ОРИ более 50%) и у 50% - удовлетворительная эффективность, снижение числа эпизодов ОРИ на 25-50% в течение последующих 6 мес после окончания курса иммуномодулирующей терапии. Клиническая эффективность сопровождалась улучшением иммунологических показателей, особенно у детей с изначально сниженным количеством CD4+-клеток (14 из 30 детей в группе) - повышение относительного и абсолютного количества CD4+-клеток, иммунорегуляторный индекс, показатель индуцированной 6i хемилюминесценции, IgA, IgG (p<0,05). Клинико-иммунологический эффект при такой схеме приема препарата сохранялся в течение 3 мес.

При увеличении кратности курсов назначения препарата Ликопид® (схема № 2) по 1 мг/сут каждые первые 10 дней месяца в течение 3 мес снижение числа эпизодов респираторных инфекций отмечено у 27 (90%) из 30 пациентов. В том числе у 15 больных был отмечен удовлетворительный эффект (снижение эпизодов ОРИ на 25-50%), а у 12 -хороший (снижение эпизодов ОРИ более чем в 2 раза). Со стороны иммунологических показателей в группе отмечено повышение уровня IgG, увеличение иммунорегуляторного индекса, спонтанной и индуцированной хемилюминесценции (р<0,05). Сохранение позитивной динамики иммунологических и клинических показателей в течение 6 мес позволило рекомендовать именно эту схему приема Ликопида, а не короткую (χ2>3,8; р<0,05) [29]. Профилактический прием иммуномодуляторов 548 детьми младшего школьного возраста показал, что использование ГМДП в дозе 1 мг двукратно сокращало количество инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей в течение года, а также приводило к коррекции уровней фактора некроза опухоли, IgG и Т-хелперов [30].

Таким образом, профилактический прием ГМДП часто и длительно болеющими детьми способствует достоверному снижению эпизодов ОРИ, в том числе у проживающих в экологически неблагоприятных условиях.

Применение препарата Ликопид® в составе комплексной терапии инфекционных заболеваний

Возросшее число инфекционных заболеваний среди детского населения, быстрое прогрессирование и хронизация процесса с развитием вторичных иммунодефицитных состояний обусловливают необходимость использования иммунотропного лекарственного средства в составе комплексной терапии.

Включение ГМДП в схемы лечения герпес-вирусных инфекций сокращает сроки терапии, предотвращает осложнения, снижает заболеваемость ОРИ. Назначение детям в возрасте от 2 до 14 лет, перенесшим Эпштейна-Барр вирусный (EBV) инфекционный мононуклеоз и находящимся в раннем периоде реконвалесценции (3-6 нед от начала заболевания), только препарата Ликопид ®по 1 мг/сут в течение 10 дней (17 детей) или в сочетании с Вифероном (14 детей) привело к уменьшению гипертрофии миндалин у 38,5% больных (против 15,4% в группе контроля), нормализации носового дыхания у 46,2% (23,1% в контрольной группе), купированию астеновегетативного синдрома у 76,9% пациентов (сохранялся у 100% пациентов из контрольной группы). Указанные изменения сопровождались достоверным снижением количества атипичных мононукле-аров в крови с 9,1±1,2 до 1,0±0,5% (с 9,6±2,4 до 5,4±2% в контроле). При исследовании микробиоценоза слизистой ротоглотки персистенция патогенной микрофлоры у больных, получавших Ликопид®, имела место в 7% случаев. У больных из группы контроля персистенцию патогенной микрофлоры наблюдали в 44% случаев, из них в 18% случаев документированы бактериальные ангины [31]. При наблюдении в течение 1 года за больными, получавшими Ликопид® в периоде ранней реконвалесценции, интеркуррентные заболевания регистрировали в 3 раза реже, чем в группе сравнения.

Клиническая эффективность применения ГМДП также доказана в двойном слепом рандомизированном исследовании у 30 детей в возрасте от 2 мес до 3 лет с гепатитом, ассоциированным с цитомегаловирусом (CMV), получавших традиционную противовирусную, инфузионную и посиндромную терапию. Назначение препарата Ликопид® в схему этиотропной терапии CMV-гепатита привело к сокращению длительности обострения заболевания, укорочению срока противовирусной терапии, снижению необходимости использования стероидных препаратов, переливаний свежезамороженной плазмы [32].

Необходимо отметить, что ГМДП эффективен не только при лечении инфекционных заболеваний, он успешно применяется в иммунотерапии и иммунопрофилактике [33-35], корригирует вызванные химиотерапией цитопении [36, 37], а также повышает эффективность антиишемической и антигипертензивной терапии, улучшая функции эндотелия и показатели липидного профиля в комплексной терапии пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы [38].

Таким образом, доказанная эффективность, известный механизм действия и высокий профиль безопасности делают лекарственное средство Ликопид® препаратом выбора для иммунотерапии и иммунопрофилактики инфекционных заболеваний. Он хорошо переносится детьми и взрослыми. Ликопид® более 25 лет используется в качестве иммуномодулятора для борьбы с бактериальными и вирусными инфекциями.

Литература

1. Хаитов Р.М., Гариб Ф.Ю. Иммунология. Атлас. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2020. 416 с.

2. Хаитов Р.М. Иммуномодуляторы: мифы и реальность // Иммунология. 2020. Т. 41, № 2. С. 101-106. DOI: 10.33029/0206-4952-2020-41-2-101-106

3. Yamamura Y., Onoue K., Azuma I. Biology of the mycobacterioses. Chemical and immunological studies on peptides and polysaccharides from tubercle bacilli // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1968. Vol. 154, N 1. P. 88-97.

4. Ellouz F., Adam A., Ciorbaru R., Lederer E. Minimal structural requirements for adjuvant activity of bacterial peptidoglycan derivatives // Biochem. Biophys Res. Commun. 1974. Vol. 59, N 4. P. 1317-1325.

5. Shann F. The non-specific effects of vaccines // Arch. Dis. Child. 2010. Vol. 95. P. 662-667.

6. Stensballe L.G., Nante E., Jensen I. P., Kofoed P.E. et al. Acute lower respiratory tract infections and respiratory syncytial virus in infants in Guinea-Bissau: a beneficial effect of BCG vaccination for girls community based case-control study // Vaccine. 2005. Vol. 23. P. 1251-1257.

7. Wardhana, Datau E.A., Sultana A., Mandang V.V., Jim E. The efficacy of Bacillus Calmette-Guerin vaccinations for the prevention of acute upper respiratory tract infection in the elderly // Acta Med. Indones. 2011. Vol. 43. P. 185-190.

8. Ogawa C., Liu Yuen-Joyce, Kobayashi K.S. Muramyl dipeptide and its derivatives: peptide adjuvant in i mmunological disorders and cancer therapy // Curr. Bioact. Compd. 2011. Vol. 7, N 3. P. 180-197. DOI: 10.2174/157340711796817913

9. Girardin S.E., Boneca I.G., Viala J., Chamaillard M. et al. Nod2 is a general sensor of peptidoglycan through muramyl dipeptide (MDP) detection // J. Biol. Chem. 2003. Vol. 278, N 11. P. 8869-8872. DOI: 10.1074/jbc.C200651200

10. Behr M.A., Divangahi M. Freund's Adjuvant, NOD2 and Mycobacteria // Curr. Opin. Microbiol. 2015. Vol. 23. P. 126-132. DOI: 10.1016/j.mib.2014.11.015

11. O’Reilly T., Zak O. Enhancement of the effectiveness of antimicrobial therapy by muramyl peptide immunomodulators // Clin. Infect. Dis. 1992. Vol. 14, N 5. P. 1100-1109. DOI: 10.1093/clinids/14.5.1100

12. Pinegin B.V., Kulakov A.V., Makarov E.A., Ledger P.W. et al. The occurrence of natural antibodies to minimal component of bacterial cell wall (N-acetylglucosaminyl-N-acetylmuramyl dipeptide) in sera from healthy humans // Immunol. Lett. 1995. Vol. 47, N 1-2. P. 33-37. DOI: 10.1016/0165-2478(95)00079-k

13. Meshcheryakova E., Makarov E., Philpott D., Andronova T. et al. Evidence for correlation between the intensities of adjuvant effects and NOD2 activation by monomeric, dimeric and lipophylic derivatives of N-acetylglucosaminy N-acetylmuramyl peptides // Vaccine. 2007. Vol. 25. P. 4515-4520.

14. Tsujimoto M., Kinoshita F., Okunaga T., Kotani S. et al. Higher immunoadjuvant activities of N-acetyl-beta-D-glucosaminyl-(1-4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutamine in comparison with N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutamine // Microbiol. Immunol. 1979. Vol. 23, N 9. P. 933-936.

15. Мещерякова Е.А., Гурьянова С.В., Макаров Е.А., Андронова Т.М. и др. Структурно-функциональное исследование глюкозаминилмурамоилпептидов. Влияние химической модификации N-ацетилглюкозаминил-N-ацетилмурамоилдипептида на его иммуномодулирующие свойства in vivo и in vitro // Биоорганическая химия. 1991. Т. 17, № 9. С. 1157-1165.

16. Серкова Н.А., Серков И.Л., Кулаков А.В. Использование нового отечественного иммуномодулятора Ликопида для снижения сезонной заболеваемости // Иммунология. 2000. № 3. С. 62-63.

17. Филатова C.В., Симонова А.В., Артемьев М.Е., Голубева Н.М. Особенности клинико-иммунологического действия Ликопида при некоторых хронических заболеваниях ЛОР-органов // Иммунология. 2001. № 2. С. 37-42.

18. Гурьянова С.В., Борисова О.Ю., Колесникова Н.В., Лежава Н.Л. и др. Влияние мурамилпептида на микробный состав микрофлоры ротовой полости // Иммунология. 2019. Т. 40, № 6. С. 34-40. DOI: 10.24411/0206-4952-2019-16005

19. Стагниева И.В., Симбирцев А.С. Эффективность иммуномодулирующей терапии у больных риносинуситом // Медицинская иммунология. 2015. Т. 17, № 5. С. 423-430. DOI: 10.15789/1563-0625-2015-5-423-430

20. Свистунова А.С., Аршинова С.С., Климова С.В, Симонова А.В. и др. Клиническая и иммунологическая эффективность иммуномодулятора ликопида при туберкулезе легких // Иммунология. 2000. № 5. С. 59-62.

21. Сухов В.М., Гнездилова Е.В. Опыт применения офлоксацина, ликопида и психологическая коррекция у больных хроническим туберкулезом легких // Пульмонология. 2002. № 4. С. 9-12.

22. Савельева М.В. Эффективность использования иммунокоррекции ликопидом в комплексном лечении больных туберкулезным плевритом : автореф. дис. - канд. мед. наук. Санкт-Петербург, 1999.

23. Чернецова Л.Ф., Болтович А.В., Зорина Л.И., Субач Е.Б. Ликопид и циклоферон в комплексном лечении хламидийной генитальной инфекции у женщин // Тюменский медицинский журнал. 2001. № 4. С. 11-12.

24. Мелкова И.Б. Системная иммунотерапия ликопидом и локальная суперлимфом в комплексном лечении хламидиозаь: автореф. канд. - мед. наук. Челябинск, 2005.

25. Апчел А.В., Иванов А.М. Иммунотерапия хронического трихомониаза у мужчин // Вестник Российской военно-медицинской академии. 2010. № 4. С. 82-86.

26. Кирюхин А.В., Парфенова Н.А., Максимова Т.А. Оптимизация лечения часто и длительно болеющих детей: иммунокоррекция Ликопидом // Российский педиатрический журнал. 2001. № 5. С. 27-29.

27. Баранова И.Д., Снимщикова И.А. Эффективность бактериальных иммуномодуляторов у детей с хроническими заболеваниями респираторного тракта // Здравоохранение. Актуальные вопросы иммунологии и аллергологии / под ред. проф. Снимщиковой И.А., проф. Юдиной С.М. Орел, 2004; Т. 2. С. 21-25.

28. Бахметьев Б.А., Кеворков Н.Н., Токмакова О.Г., Езова Е.А. Применение ликопида в комплексной посимптомной иммунокоррекции у детей из экологически неблагоприятных районов // Аллергология и иммунология. 2000. Т. 1, № 2. С. 33-35.

29. Чувиров Д.Г., Ярцев М.Н. Клинико-иммунологическая эффективность применения Ликопида у детей с повторными инфекциями верхних дыхательных путей // Иммунология. 2000. № 2. С. 48-50.

30. Майоров Р.В., Черешнева М.В., Верзилин С.Д., Черешнев В.А. Эффективность применения иммунокорригирующих препаратов для профилактики респираторных инфекций и их осложнений у часто болеющих детей младшего школьного возраста // Медицинская иммунология. 2013. Т. 15, № 3. С. 255-262.

31. Иванова В.В., Иванова М.В., Левина А.С., Закина А.А. и др. Современные принципы диагностики и лечения перинатальных герпесвирусных инфекций // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2008. № 1. С. 1-8.

32. Соболева Н.Г., Шаповалова Т.И., Осипова И.Г. Результаты двойного слепого рандомизированного исследования клинической эффективности ликопида в комплексном лечении цитомегаловирусного гепатита у детей // Педиатрия. 2008. № 2. С. 100-103.

33. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., Пащенков М.В. Эпителиальные клетки дыхательных путей как равноправные участники врожденного иммунитета и потенциальные мишени для иммунотропных средств // Иммунология. 2020. Т. 41, № 2. С. 107-113. DOI: 10.33029/0206-4952-2020-41-2-107-113

34. Гурьянова С.В., Хаитов Р.М. Глюкозаминилмурамилдипептид - ГМДП: воздействие на мукозальный иммунитет (к вопросу иммунотерапии и иммунопрофилактики) // Иммунология. 2020. Т. 41, № 2. С. 174-183.

35. Абрамашвили Ю.Г., Колесникова Н.В., Борисова О.Ю., Гурьянова С.В. Оптимизация низкомолекулярным биорегулятором бактериального происхождения терапии кондиломатоза // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. 2020. Т. 24, № 2. C. 163-167. DOI: 10.22363/2313-0245-2020-24-2-163-167

36. Манапова Э.Р., Фазылов В.Х., Гурьянова С.В. Цитопении и их коррекция при противовирусной терапии хронического гепатита С у пациентов с генотипом 1 // Вопросы вирусологии. 2017. Т. 62, № 4. С. 174-178. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0507-4088-2017-62-4-174-178

37. Парфентева И.В., Медведева И.В., Чесноков Е.В., Соколов С.Л. и др. Возможности лечения интерферон-индуцированной нейтропении у больных хроническим гепатитом С // Уральский медицинский журнал. 2012. № 9. С. 138-141.

38. Гайсина Э.Ш., Дударев М.В., Чуйкова Н.Н. Клиническая эффективность отечественного иммуномодулятора глюкозамилмурамилдипептида (Ликопид) в комплексной терапии пожилых больных стабильной стенокардией // Практическая медицина. 2011. № 4. С. 80-85.